Il cancro orale, uno dei tipi più comuni di neoplasie maligne, rappresenta un significativo peso economico e clinico a livello mondiale¹. Sebbene la cavità orale sia facilmente accessibile all’ispezione, i pazienti affetti da cancro orale sono molto spesso diagnosticati in una fase avanzata. Nonostante i progressi nel trattamento, il tasso di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti colpiti è rimasto costante negli ultimi decenni a causa della diagnosi tardiva della malattia rispetto a tutte le altre neoplasie maligne.

Circa la metà dei tumori del cavo orale viene diagnosticata in stadio avanzato (III/IV), con un impatto negativo su qualità di vita e sopravvivenza. Negli ultimi trent’anni non si è registrata riduzione dei casi diagnosticati in fase avanzata². Secondo un rapporto dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, il tasso di mortalità per il cancro orale a 5 anni dalla diagnosi è del 45%, considerando tutti gli stadi in cui viene scoperto. Al contrario, il tasso di sopravvivenza è dell’80-90% se la malattia viene rilevata precocemente nel suo sviluppo³. La chiave de successo resta ancora la diagnosi precoce! (Figg. 1, 2).

Fig. 1 - Carcinoma in situ del bordo linguale.

Fig. 2 - Carcinoma squamoso invasivo della guancia e del palato.

Il cancro orale è caratterizzato da un esordio subdolo, una diagnosi difficile e una rapida progressione, spesso accompagnata da metastasi e trattamenti terapeutici invalidanti. L’elevato tasso di mortalità e morbilità associati alla malattia sottolinea la necessità di un metodo di screening efficace e dello sviluppo di strumenti di diagnosi precoce. Attualmente, l’esame orale di routine (ispezione visiva e tattile delle strutture orali accessibili), insieme alla biopsia del tessuto, rimane il “gold standard” per la diagnosi di malattie orali potenzialmente maligne (OPMD) e per il carcinoma orale a cellule squamose (OSCC). Tuttavia, questo metodo presenta anche alcuni limiti, come il campionamento non sempre rappresentativo, che può portare a una sottostima o a una diagnosi errata, soprattutto per le lesioni multifocali. Pertanto, c’è un urgente bisogno di esplorare metodi di screening non invasivi, rapidi ed economici con una sensibilità e una specificità sufficientemente elevate per la diagnosi precoce del cancro orale.

Il ritardo diagnostico complessivo è dovuto a fattori legati al paziente, all’operatore sanitario e al trattamento⁴. La scarsa conoscenza del cancro orale e il tardivo riconoscimento dei sintomi precoci nella popolazione generale gioca un ruolo chiave nel ritardo da parte del paziente⁵. Anche il ritardo attribuibile all’operatore sanitario resta una preoccupazione importante, specialmente quando supera i 30 giorni⁶. Questo ritardo può essere causato da esami del cavo orale inadeguati, mancata identificazione delle OPDM, basso indice di sospetto e atteggiamento non idoneo nei confronti della malattia⁷. I sistemi di rilevamento basati sulla luce, che sfruttano le proprietà ottiche dei tessuti biologici, sono emersi da oltre un decennio come una valida opzione di supporto diagnostico. La letteratura scientifica, dimostra la loro capacità di migliorare l’esame della mucosa orale e aumentare l’individuazione di lesioni orali potenzialmente maligne (OPMD) e del carcinoma orale a cellule squamose (OSCC)⁸. Tuttavia, la significatività e la specificità di questi sistemi li rende utili e di supporto solamente se utilizzati da personale medico con alta specializzazione e con lunga storia clinica nel campo della patologia e medicina orale. Pertanto è ampiamente riconosciuta la necessità di formazione continua per gli operatori sanitari per una prevenzione efficace e una diagnosi precoce⁹.

Autofluorescenza tissutale
L’autofluorescenza tissutale si basa sulla presenza fisiologica di fluorocromi endogeni nella mucosa orale ed è determinata dalla stimolazione da parte di una fonte di luce esterna di fluorofori endogeni (ad esempio, alcuni aminoacidi, metaboliti e proteine strutturali). Queste molecole, assorbono i fotoni provenienti dalla fonte luminosa ed emettono fotoni a energia più bassa, generando fluorescenza. I principali fluorofori nella mucosa orale sono rappresentati dalla nicotinamide adenin dinucleotide (NADH), il flavin adenin dinucleotide (FAD), collagene, elastina, cheratina ed emoglobina. Questi emettono fluorescenza nella gamma spettrale del verde se eccitate da luce con una lunghezza d’onda di 370-460 nm. Nella progressione neoplastica si verificano cambiamenti qualitativi e quantitativi nella concentrazione dei fluorocromi ad esempio, si ha una disgregazione del collagene reticolato e una riduzione del rapporto tra FAD e NADH con interruzione della corretta distribuzione dei pigmenti fluorescenti. Per questo motivo essendo le cellule normali dominate dalla fosforilazione ossidativa mentre la glicolisi riduttiva è più attiva nelle cellule maligne, i tessuti normali appaiono come fluorescenza verde chiaro, mentre i tessuti neoplastici e preneoplastici mostrano una perdita di autofluorescenza e quindi appaiono come aree verde scuro/nere^{10, 11} (Figg. 3-5b).

Fig. 3 - Lichen atrofico della mucosa linguale: aspetto all’osservazione clinica.

Fig. 4 - Lichen atrofico della mucosa linguale: aspetto all’osservazione mediante Goccles con zone che trattengono fluorescenza (aree scure).

Fig. 5a - Aspetto istologico differenziato alla biopsia multipla: displasia moderata.

Fig. 5b - Aspetto istologico differenziato alla biopsia multipla: carcinoma in situ.

VELscope, commercializzato dopo l’approvazione della FDA nel 2006, è un dispositivo portatile utilizzato per l’osservazione diretta dell’autofluorescenza della mucosa orale¹³. Goccles il filtro Glasses for Oral Cancer Curing Light Exposed è un dispositivo medico (Pierrel, Italia) approvato dalla Food and Drug Administration nel 2015. I filtri ottici sono costituiti da una struttura ottica laminare a tre strati che consente di isolare la componente fluorescente emanata dal FAD (515 nm) escludendo gli altri componenti nel visibile e nell’ultravioletto¹⁴ (Fig. 6). Tuttavia, esiste la possibilità di una sovradiagnosi per falsi positivi e la sottostima per falsi negativi se utilizzati da non specialisti¹⁰. Inoltre, diversi studi su pazienti con OPMD o OSCC hanno evidenziato valori di specificità bassi, evidenziandone i possibili limiti^{13, 14}. Pertanto rappresentano strumenti aggiuntivi, utilizzati insieme al tradizionale esame intraorale per la diagnosi precoce di lesioni sospette. Non sono in grado di distinguere tra lesioni benigne e maligne; quindi, non possono sostituire l’analisi istologica per una diagnosi definitiva, ma sono di grande supporto nel delineare i margini di una lesione sospetta prima dell’escissione chirurgica e a identificare lesioni precoci che potrebbero non essere rilevate con l’esame clinico a occhio nudo¹⁴ (Figg. 7, 8).

Fig. 6 - Occhiali Goccles con filtro per evidenziazione di autofluorescenza tissutale e filtro per fotocamera.

Fig. 7 - Margini bioptici di lesione erosiva del ventre linguale all’ispezione clinica.

Fig. 8 - Margini bioptici dopo l’utilizzo di Goccles.

La specificità dei sistemi ottici di auto fluorescenza per la rilevazione di OPMD e OSCC può essere aumentata combinando il sistema con procedure diagnostiche aggiuntive. Ad esempio, utilizzato i livelli salivari di protoporfirina IX insieme all’autofluorescenza per distinguere la mucosa normale dalle lesioni ad alto rischio¹⁵. Inoltre possono rilevare le lesioni con perdita di autofluorescenza attraverso l’irradiazione con luci blu-viola, dopo applicazione dell’acido 5-aminolevulinico (ALA-PDD). La diagnosi fotodinamica in questo caso mostra la presenza di tumori orali molto precoci e displasia epiteliale orale come un’area fluorescente rossa. Tuttavia se ci troviamo di fronte a lesioni con ipercheratosi marcata o lesioni con presenza di tessuto necrotico la riflessione e la rifrazione della luce impediscono il corretto assorbimento impedendo una corretta valutazione della lesione stessa¹⁵. Per superare questi problemi, potrebbero essere utili tecniche diagnostiche ottiche come la tomografia a coerenza ottica (OCT), l’endomicroscopia laser confocale basata su sonda (pCLE) e la spettroscopia Raman (RS). L’OCT può delineare la struttura interna del tessuto analizzando la luce retrodiffusa ottenuta da un tessuto utilizzando un interferometro ottico¹⁵. Inoltre, pCLE può osservare in tempo reale la struttura tissutale e la vascolarizzazione delle lesioni della mucosa orale.

Pertanto, la evidenziazione dell’autofluorescenza mediante ALA-PDD in combinazione con OCT e pCLE potrebbe chiarire alternative del metabolismo cellulare e della struttura tissutale delle lesioni della mucosa orale, migliorando così l’accuratezza diagnostica. La Spettroscopia Raman (RS) può evidenziare la caratterizzazione delle molecole e delle loro alternative nelle cellule e nei tessuti analizzando lo spettro Raman, costituito dalla luce diffusa di varie lunghezze d’onda dalle molecole dopo l’irradiazione. Pertanto, RS potrebbe identificare una concentrazione di PpIX leggermente diversa tra cellule normali e maligne¹⁶ (Tab. 1).

Intelligenza artificiale
La diagnosi del cancro orale rappresenta un processo complesso, che richiede l’analisi di una varietà di dati, tra cui immagini mediche, dati bioptici e informazioni cliniche del paziente. In passato, la diagnosi del cancro si basava principalmente sull’esperienza del medico e su metodi di classificazione visiva di immagini mediche. Tra i metodi tradizionalmente utilizzati ricordiamo il metodo ABCD (Asimmetria, Bordi, Colore e Diametro), il metodo a sette punti e il metodo Menzies.

Tuttavia, questi approcci presentavano diverse limitazioni, tra cui:

• mancanza di accuratezza - l’accuratezza di questi metodi era spesso inferiore a quella dei sistemi di deep learning odierni.
• mancanza di riproducibilità - i risultati potevano variare in base all’esperienza del medico e alla qualità delle immagini.
• mancanza di generalizzabilità - i modelli sviluppati su un set di dati specifico non sempre risultavano efficaci su altri set di dati.
• mancanza di informazioni - non tenevano conto di tutte le informazioni disponibili, come i dati bioptici e le informazioni cliniche del paziente.

Negli ultimi anni, l’intelligenza artificiale (IA), e in particolare il deep-learning, ha acquisito un ruolo sempre più prominente in questo campo, offrendo nuove possibilità per migliorare l’accuratezza, l’efficienza e la tempestività del processo diagnostico. I metodi basati sull’intelligenza artificiale possono essere utilizzati per analizzare le immagini della cavità orale e per rilevare i primi segni di cancro orale. Le valutazioni del rischio possono essere prodotte combinando caratteristiche micromorfologiche con informazioni geografiche, variabili di rischio, diverse intensità di segnale e modelli. È già stato dimostrato che la diagnosi del carcinoma orale (OC) basata sull’intelligenza artificiale è possibile e fattibile.

Per lo screening e il rilevamento dell’OC, sono state esplorate una varietà di tecniche di imaging basate sull’intelligenza artificiale. Ad esempio, le immagini cliniche sono state utilizzate in diversi studi per mostrare come le lesioni sospette per OSCC possano essere distinte in modo semplice e automatico utilizzando algoritmi^{17, 18}. Gli algoritmi di intelligenza artificiale combinati con la conoscenza di patologi esperti potrebbero produrre risultati migliori con meno errori diagnostici. Il Deep Learning (DL) potrebbe essere utilizzato nella lettura di immagini fornite dall’esame orale mediante l’utilizzo di filtri di rilevazione dell’autofluorescenza tessutale riducendo gli errori legati alla interpretazione dell’immagine da parte dell’operatore, fornendo l’ipotesi diagnostica in tempo reale. Un altro esempio di metodo basato sull’intelligenza artificiale è il sistema di diagnosi assistita da computer (CAD) che utilizza un software che integra algoritmi di intelligenza artificiale e tecniche di analisi delle immagini. Questo software può aiutare radiologi e medici all’individuazione del cancro in stadio iniziale. Inoltre, i metodi basati sull’intelligenza artificiale possono essere utilizzati per analizzare grandi set di dati genetici e molecolari per identificare nuovi biomarcatori per il cancro orale. I ricercatori hanno utilizzato algoritmi di intelligenza artificiale per identificare le firme genetiche associate al cancro orale, che potrebbero essere utilizzate per migliorare la diagnosi e la pianificazione del trattamento^{19, 20}.

Tuttavia, è importante notare che, sebbene l’intelligenza artificiale abbia il potenziale per migliorare la diagnosi del cancro, è ancora nelle fasi iniziali di sviluppo e richiede ulteriori ricerche e validazioni prima di poter essere ampiamente adottata nella pratica clinica. Inoltre, ci sono diverse sfide legate all’uso del “machine learning” per la diagnosi del cancro, tra cui la disponibilità di set di dati di addestramento diversificati e di alta qualità, la qualità dei dati utilizzati per l’addestramento, come informazioni mancanti, incoerenti o distorte, e la corretta interpretabilità. Tuttavia, con sforzi continui per migliorare la quantità e la qualità dei dati e migliorare la tecnologia utilizzata, questi problemi possono essere risolti. Infine è importante ricordare che l’intelligenza artificiale dovrebbe essere utilizzata insieme ad altri strumenti diagnostici e non in sostituzione dell’esperienza degli operatori sanitari.

Bibliografia

1. The Global Cancer Observatory; IARC; WHO. Lip, Oral Cavity Cancer. Available online: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/1-Lip-oral-cavity-fact-sheet.
2. Gómez I, Seoane J, Varela-Centelles P, Diz P, Takkouche B. Is diagnostic delay related to advanced-stage oral cancer? A meta-analysis. Eur J Oral Sci. 2009;117(5):541–6.
3. Miranda-Filho, A.; Bray, F. Global patterns and trends in cancers of the lip, tongue and mouth. Oral Oncol. 2020; 102: 104 551.
4. Gigliotti J, Madathil S, Makhoul N. Delays in oral cavity cancer. Int J Oral Maxillofac Surg. 2019 Sep;48(9):1131-1137.
5. Nocini R, Capocasale G, Marchioni D, Zotti F. A Snapshot of Knowledge about Oral Cancer in Italy: A 505 Person Survey. Int J Environ Res Public Health. 2020 Jul; 7;17(13):4889.
6. Benedicte Bitsch Lauritzen, Jakob Schmidt Jensen, Christian Grønhøj et al. Impact of delay in diagnosis and treatment-initiation on disease stage and survival in oral cavity cancer: a systematic review. Acta Oncologica, 2021; 60:9, 1083-1090.
7. Colella G, Gaeta GM, Moscariello A, et al. Oral cancer and dentists: knowledge, attitudes, and practices in Italy. Oral Oncol. 2008 Apr;44(4):393-9.
8. Wu C, Gleysteen J, Teraphongphom NT, Li Y, Rosenthal E. In-vivo optical imaging in head and neck oncology: basic principles, clinical applications and future directions. Int J Oral Sci. 2018 Mar; 18;10(2):10.
9. Iva Horvat , Božana Lonˇcar-Brzak et al. How Much Do We Know about Oral Cancer?-An Online Survey. Dent. J. 2023; 11, 268.
10. Huff, K., Stark, P. C. & Solomon, L. W. Sensitivity of direct tissue fluorescence visualization in screening for oral premalignant lesions in general practice. Gen Dent. 2009; 57, 34–8.
11. Rashid, A. & Warnakulasuriya, S. The use of light-based (optical) detection systems as adjuncts in the detection of oral cancer and oral potentially malignant disorders: a systematic review. J Oral Pathol Med 2014; 44, 307–28.
12. Farah, C. S., McIntosh, L., Georgiou, A. & McCullough, M. J. Efficacy of tissue autofluorescence imaging (VELScope) in the visualization of oral mucosal lesions. Head Neck 2012; 34, 856–62.
13. McNamara, K. K., Martin, B. D., Evans, E. W. & Kalmar, J. R. The role of direct visual fluorescent examination (VELscope) in routine screening for potentially malignant oral mucosal lesions. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2012; 114, 636–43.
14. Carlo Lajolo 1 , Mariateresa Tranfa 1 et al. Evaluation of the Optical Filter for Autofluorescence.
15. Glasses for Oral Cancer Curing Light Exposed (GOCCLES®) in the Management of Potentially Premalignant Disorders: A Retrospective Study. Int. J. Environ. Res. Public Health 2022; 19, 5579.
16. Leunig, A.; Rick, K.; Stepp, H.; Gutmann, R.; Alwin, G.; Baumgartner, R.; Feyh, J. Fluorescence imaging and spectroscopy of 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX for the detection of neoplastic lesions in the oral cavity. Am. J. Surg. 1996; 172, 674–677.
17. Seiko Tatehara and Kazuhito Satomura Non-Invasive Diagnostic System Based on Light for Detecting Early-Stage Oral Cancer and High-RiskPrecancerous Lesion. Potential for Dentistry Cancers 2020; 12, 3185.
18. Folmsbee, J.; Liu, X.; Brandwein-Weber, M.; Doyle, S. Active deep learning: Improved training efficiency of convolutional neural networks for tissue classification in oral cavity cancer. In Proceedings of the 2018 IEEE 15th International Symposium on Biomedical Imaging (ISBI 2018), Washington, DC, USA, 4–8 April 2018; pp. 770–773.
19. Tanriver, G.; Tekkesin, M.S.; Ergen, O. Automated Detection and Classification of Oral Lesions Using Deep Learning to Detect Oral Potentially Malignant Disorders. Cancers 2021; 13, 2766.
20. Jeyaraj, P.R.; Panigrahi, B.K.; Nadar, E.R.S. Classifier Feature Fusion Using Deep Learning Model for Non-Invasive Detection of Oral Cancer from Hyperspectral Image. IETE J. Res. 2020; 68, 1–12.