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MEDICINA ORALE
31 maggio 2024

Management non chirurgico di MRONJ I Stadio mediante terapia medica e low level laser therapy

Marta Forte*, Vanja Granberg*, Giorgia Girone*, Adriano Di Grigoli*, Flavia Di Tullio*, Gianfranco Favia*, Saverio Capodiferro*

Introduzione
L’Osteonecrosi delle ossa mascellari correlata a farmaci (MRONJ) è stata definita dall’American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons come la più grave complicanza a interesse del distretto testa-collo che si può presentare in pazienti che assumono o hanno assunto farmaci anti-riassorbimento osseo, in monoterapia o anche in combinazione con farmaci antiangiogenetici o immunomodulatori. L’osteonecrosi si caratterizza per la presenza di aree di esposizione ossea o osso sondabile tramite una fistola intra o extra-orale che persiste da più di otto settimane, con anamnesi negativa per radioterapia e assenza di metastasi ossee (mascellari e mandibolari)1. Istologicamente il quadro è ascrivibile a una necrosi avascolare dell’osso con conseguente osteomielite. Il processo necrotico-flogistico progressivo è causato dall’addensamento e dalla ipovascolarizzazione dell’osso con ridotta e alterata capacità di reagire a qualsiasi stimolo esterno. È una conseguenza, ormai ben nota in letteratura, dell’utilizzo di diversi farmaci, principalmente anti-riassorbimento osseo e antiangiogenetici, utilizzati nel trattamento dell’osteoporosi, di altre patologie ossee, tra cui la malattia di Paget, l’osteogenesi imperfetta, di metastasi ossee di tumori solidi come il carcinoma mammario, prostatico e polmonare, e per la gestione delle lesioni litiche da mieloma multiplo2.

Tra i farmaci anti riassorbitivi, i Bifosfonati (BPs) e il Denosumab (DMB), seppur con meccanismi patogenetici diversi, (i primi sono analoghi sintetici del pirofosfato organico con azione inibitoria sugli osteoclasti; il secondo è un anticorpo monoclonale (IgG2) diretto contro il RANK-L) sembrano indurre a una simile espansione del compartimento osseo non osteonico, non supportata da un adeguato afflusso vascolare, da cui la necrosi ossea. È opportuno ricordare anche il possibile ruolo eziopatogenetico dei farmaci antiangiogenetici (Bevacizumab Sunitinib, Cabozantinib, Trastuzumab), dei farmaci immunomodulatori (Infliximab, Everolimus, Rituximab), di alcuni anticorpi monoclonali (Romosuzumab) e di alcune droghe (metanfetamina). I sistemi di stadiazione delle MRONJI presenti in letteratura sono numerosi e quasi tutti basati sulle manifestazioni cliniche della patologia: Ruggiero et coll. nel 2006 hanno proposto un sistema di stadiazione clinica che riconosce tre diversi livelli in base a segni e sintomi; l’AAOMS nel 2009 ha implementato la sua stadiazione con l’introduzione dello stadio 0; Marx nel 2008 è stato l’unico a dividere gli stadi in sottocategorie in base alle dimensioni delle lesioni; Bedogni et coll. nel 2012 hanno proposto un sistema combinato di stadiazione clinica e radiologica per dividere i pazienti affetti in gruppi sulla base dei reperti radiografici3-6.

Tutti questi sistemi di stadiazione sono utili dal punto di vista clinico e diagnostico, d’altra parte nessuno di questi permette al chirurgo di gestire in maniera standardizzata il paziente con MRONJI. Favia et coll. hanno proposto una stadiazione dimensionale basata sulla valutazione della lesione tramite esami strumentali (OPT e TAC multistrato ad alta definizione), tale da suggerire un approccio terapeutico diverso (chirurgico e non) a seconda della gravità (Tab. 1)7. L’utilizzo del Laser nel trattamento e nella gestione degli stadi più bassi (I e II) di MRONJ è legato alle capacità antibatteriche, antalgiche e fotobiomodulanti8; la Low Level Laser Therapy (LLLT) è una delle procedure adiuvanti di maggior successo nel favorire la guarigione dei tessuti duri e molli9, 10.

Descrizione del caso
Nel luglio 2023, una paziente di 81 anni si è rivolta all’Unità Complessa di Odontostomatologia dell’Università degli Studi di Bari “Aldo Moro”, lamentando la presenza di una lesione gengivale caratterizzata da dolore e fuoriuscita di pus, comparsa circa un mese prima. La paziente, completamente edentula, è stata sottoposta a indagine anamnestica, che ha rivelato la presenza di mieloma multiplo allo stadio III. La patologia è stata trattata con Deratumumab, Bortezomib e Zoledronato (11 infusioni intramuscolari mensili), interrotto solo 15 giorni prima di giungere alla nostra osservazione con il sospetto di MRONJ. L’esame obiettivo intraorale ha evidenziato la presenza di esposizione ossea nel I quadrante (Fig. 1).

Con il sospetto di MRONJ, si è proceduto secondo il nostro protocollo gestionale e operativo: la paziente è stata sottoposta ad Ortopantomografia e TAC per meglio definire le dimensioni dell’area necrotica e poter, quindi, eseguire la stadiazione (Figg. 2-4). Poiché la lesione è stata classificata come Stadio I secondo la classificazione AAOMS, gli autori hanno deciso di seguire un protocollo di trattamento non chirurgico e rivalutazione, iniziando con 3 cicli di terapia antibiotica della durata di 7 giorni ciascuno a distanza di 10 giorni l’uno dall’altro (Ceftriaxone 1 gr al giorno i.m. e Metronidazolo 250 mg due volte al giorno per os) e follow-up clinici ogni mese. Nel settembre 2023, al termine della terapia antibiotica, il follow-up clinico ha evidenziato l’assenza di osso necrotico, spontaneamente espulso e che la paziente aveva conservato, e pertanto inviato per l’esame istologico (Figg. 5, 6).

 

Gli autori hanno ritenuto opportuno procedere sottoponendo la paziente a LLLT, in modo da poter garantire una migliore guarigione della mucosa e dell’osso residuo. La LLLT è stata eseguita ogni 5 giorni con un Laser a Diodo (Lunghezza d’onda 980nm-Lasotronix-Polonia) impostato in emissione continua a 1 Watt e con un manipolo dedicato per la fotobiomodulazione; la lesione è stata irradiata per circa 2 minuti in modalità defocalizzata (Figg. 7-9). La paziente è stata sottoposta a terapia laser fino alla completa guarigione dei tessuti. Al termine del trattamento laser il sito interessato ha mostrato una completa guarigione clinica e radiografica dei tessuti molli e duri tanto da non necessitare di ulteriori terapie, come confermato anche dagli accertamenti radiologici finali (Figg. 10-13). Durante il follow-up non sono state osservate recidive.

 

Conclusioni
La LLLT è una procedura che ha dimostrato possedere delle proprietà che favoriscono il processo di guarigione dei tessuti ed è, inoltre, in grado di modulare il metabolismo degli osteoblasti umani aumentandone la proliferazione e la differenziazione. Si ritiene che la LLLT abbia anche benefici effetti analgesici e antinfiammatori, promuove la formazione ossea e la guarigione dei tessuti molli e ha importanti proprietà angiogenetiche per la riparazione dei tessuti. Gli effetti positivi includono un aumento della sintesi del collagene e della resistenza alla trazione, l’accelerazione della risoluzione del processo infiammatorio e la diminuzione dei tempi di guarigione e delle dimensioni della ferita. Queste proprietà potrebbero spiegare l’effetto benefico della LLLT quando associata al trattamento medico della MRONJ. Sulla base dei risultati ottenuti da questo caso clinico e considerandone i suoi limiti, la LLLT ha confermato la sua efficacia nel paziente qui descritto affetto da MRONJ di stadio I. Grazie ad una diagnosi precoce e ad un approccio diagnostico-terapeutico con questo tipo di procedura i pazienti affetti da MRONJ di lieve grado potrebbero anche evitare di essere sottoposti a interventi chirurgici invasivi e spesso altamente debilitanti.

Bibliografia

  1.  Ruggiero SL, Dodson TB, Aghaloo T, Carlson ER, Ward BB, Kademani D. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons’ Position Paper on Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws-2022 Update. J Oral Maxillofac Surg. 2022 May;80(5):920-943.
  2.  Favia G, Tempesta A, Limongelli L, Crincoli V, Maiorano E. Medication-Related Osteonecrosis of the Jaws: Considerations on a New Antiresorptive Therapy (Denosumab) and Treatment Outcome after a 13-Year Experience. Int J Dent. 2016;2016:1801676.
  3.  Ruggiero SL, Fantasia J, Carlson E. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: background and guidelines for diagnosis, staging and management. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology and Endodontology. 2006;102(4):433–441.
  4.  American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons Position Paper on Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaws. Advisory task force on bisphosphonate-related osteonecrosis of the Jaws. Journal of Oral and Maxillofacial Surgery. 2007;65:369–376.
  5.  Marx RE. Oral and Intravenous Bisphosphonate-Induced Osteonecrosis of the Jaw. Chicago, Ill, USA: Quintessence; 2007.
  6.  Bedogni A, Fusco V, Agrillo A, Campisi G. Learning from experience. Proposal of a refined definition and staging system for bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) Oral Diseases. 2012;18:621–623.
  7.  Franco S, Miccoli S, Limongelli L, Tempesta A, Favia G, Maiorano E, Favia G. New dimensional staging of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw allowing a guided surgical treatment protocol: long-term follow-up of 266 lesions in neoplastic and osteoporotic patients from the university of bari. Int J Dent. 2014;2014:935657.
  8.  Mussttaf RA, Jenkins DFL, Jha AN. Assessing the impact of low level laser therapy (LLLT) on biological systems: a review. Int J Radiat Biol. 2019 Feb.
  9.  Lee JY, Kim IR, Park BS, Kim YD, Chung IK, Song JM. et al. Effect of low-level laser therapy on oral keratinocytes exposed to bisphosphonate. Lasers Med Sci. 2015;30(2):635–43.
  10.  Vescovi P, Meleti M, Merigo E, Manfredi M, Fornaini C, Guidotti R. et al. Case series of 589 tooth extractions in patients under bisphosphonates therapy Proposal of a clinical protocol supported by Nd:YAG low-level laser therapy. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2013;18(4):680–5.

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